PNA
三重らせんを作る生命分子

P. E. ニールセン(コペンハーゲン大学)
200903

日経サイエンス 2009年3月号

9ページ
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 ペプチド核酸(PNA)という合成分子は,DNAの情報格納機能と,タンパク質と同様のペプチド結合による化学的に安定な骨格を併せ持つ。DNAやRNAの特定の塩基配列と結合することで遺伝子を抑制あるいは活性化して,効果をもたらすような医薬品ができるだろう。

  一方,一連の化合物から人工の生命体を作り出す研究を進めている科学者たちは,PNAが生命創造に有用な成分だと考えている。生命誕生の際には,PNAのような分子が原始的な遺伝物質として働いていた可能性がある。
  私たちが考案したペプチド核酸分子の骨格は,DNAとRNAが持つ糖とリン酸よりもずっと単純なユニットが繰り返しつながったペプチドのような構造をしている。各ユニットは分子骨格に結びついた標準的な核酸塩基(A,T,G,C)か,特別な目的のために修飾された塩基だ。PNA分子の長さ方向に沿った各塩基の間隔はDNAやRNAの塩基間隔と非常に近いので,短いPNA鎖(PNAオリゴマーという)がDNAやRNAの単鎖と結合して非常に安定した二重鎖構造を作るほか,PNAオリゴマーどうしが結合して二重鎖を形成する。これらの塩基は標準的なワトソン・クリック型塩基対合によって結合する。
  私たちがPNA鎖に二重鎖DNAを認識させる実験をしたところ,驚いたことに,PNAは計画通りにはDNAの主溝に結合しなかった。あるPNA鎖は主溝に結合せずに二重らせんの内部に侵入し,一方のDNA鎖と置き換わって,残りの相補鎖とワトソン・クリック型の塩基対合で結合した。そして第2のPNA鎖がフーグスティーン型結合によって結びつき,最終的に「PNA-DNA=PNA」の三重鎖構造ができた。二重らせんから追い出されたDNA部分は「Pループ」という単鎖となり,これが三重鎖にくっついた形となった。
  この「侵入三重鎖」は極めて興味深い結果をもたらす。三重鎖構造が非常に安定であるほか,Pループが転写やDNA複製,遺伝子修復といった重要な生物学的プロセスに影響を及ぼす。PNAがDNAに結合する仕方はこれ以外にも「ダブル侵入二重鎖」などいくつかある。PNAはこのように,天然のDNAを上回る特異性と親和性をもって相補的なRNAやDNAの分子と結合する。
  DNAにPNAオリゴマーをさまざまな形で結合させることで,特定の遺伝子の転写や複製,修復を抑制あるいは促進できる。これはすでに,試験管内や培養細胞での数多くの研究によって実証ずみだ。また,PNAオリゴマーがアンチセンスRNAと似た機能によって標的遺伝子の翻訳段階を阻害できることも,培養細胞を用いた多くの実験で示され,マウスの実験で確認した例もある。
  PNAの発見から15年たったいまも,未知の事柄がなお多く残っている。触媒活性を備えたPNA分子はありえるのか。治療効果を持つPNAを細胞内部に届けるためのよい方法は何か。そして,PNAに基づく異質な生命体を実験室で作り出すことは可能なのか? 私は,これらをはじめとする多くの問いについて,今後15年のうちに十分な答えが出てくると確信している。